Como oficio, se dedicó a la carpintería, y a la par, continuó con su sueño de convertirse en cantante, volviéndose vocalista de varias orquestas y presentándose en la radiodifusora local XEBL. Su esposa María Luisa León, consideró que podía tener futuro y lo impulsó para que siguiera su carrera de cantante en Ciudad de México. Para 1938, ya cantaba en la XEB; también se presentó en el teatro Colonial con Jesús Martínez Palillo y Las Kúkaras, así como en el centro nocturno Waikikí. Su primera grabación musical, El soldado raso fue realizada el 19 de noviembre de 1943, para el sello de Discos Peerless, aunque otras fuentes dicen que la primera canción que grabó fue el vals Mañana, que pasó sin pena ni gloria. Su primer papel actoral tomo lugar como extra en la película En un burro tres baturros (1939), y participó en algunos otros filmes como actor secundario. Tuvo su primer papel importante en la película La feria de las flores del año 1943.
El director cinematográfico, Ismael Rodríguez, le ayudó a hacer que su carrera artística tomara un rumbo más importante al realizar junto a él las películas; Mexicanos al grito de guerra (1943), Escándalo de estrellas (1944), y Cuando lloran los valientes (1945). Más tarde personificaría al personaje de Pepe el Toro en la trilogía de películas; Nosotros los pobres (1947), Ustedes los ricos (1948), y cuatro años después, Pepe El Toro (1952). Otras producciones suyas incluyeron; Los tres García (1947), Vuelven los García (1947), Los tres huastecos (1948), Dicen que soy mujeriego (1949), El seminarista (1949), La mujer que yo perdí (1949), Sobre las olas (1950), A toda máquina (1951), ¿Qué te ha dado esa mujer? (1951), Ahí viene Martín Corona (1951), Los hijos de María Morales (1952), y Dos tipos de cuidado (1953).
Pedro Infante fue un fanático de la aviación. Acumuló 2989 horas de vuelo como piloto. Estaba registrado con el nombre de rol de «Capitán Cruz». Previo al accidente que le costó la vida, ya había tenido otros dos accidentes aéreos, el primero en la ciudad de Guasave, Sinaloa, donde al intentar despegar de una pista improvisada el avión no pudo ganar altura y se fue de frente contra un cultivo de maíz, de ese accidente le quedó una pequeña cicatriz a la altura de la barbilla, el segundo desplome fue cerca de Zitácuaro, Michoacán, razón por la que tuvo que implantársele una placa de platino en parte del cráneo.
El 15 de abril de 1957, Pedro Infante piloteaba un C-87 Liberator Express de fabricación estadounidense, matrícula XA KUN perteneciente a la empresa TAMSA, de la que era socio. Este modelo de avión se derivaba del B-24 Liberator, un bombardero de la Segunda Guerra Mundial que se consideraba ya obsoleto para uso militar pero todavía útil en aplicaciones civiles. No obstante, las modificaciones necesarias para convertirlos en un transporte civil hacían que tuvieran dificultades para elevarse cuando iban muy cargados e introdujeron un problema de inestabilidad longitudinal debido al estrecho margen de variación del centro de gravedad ocasionado por la disposición y anclajes originales de la bahía de bombas, modificada y expandida para formar el compartimiento de carga. En otras palabras: exigían una estiba sumamente cuidadosa de la carga, preferiblemente con un peso total de la misma inferior a su capacidad nominal. Estos y otros problemas (como la pobre distribución de los conductos de combustible, que además tendían a sufrir pérdidas y aturdir a los ocupantes con sus vapores) contribuyeron a que fuera un avión peligroso de difícil manejo y operación, temido por sus tripulaciones, que sufrió 150 accidentes con pérdida total de la aeronave entre 1942 y 1964.
Poco después de despegar del aeropuerto de Mérida acompañado por el capitán Víctor M. Vidal y el mecánico de vuelo Marciano Bautista, y tras apenas alcanzar unos 200 metros de altura, el C-87 piloteado por Infante se desplomó entre las 7:30 y las 8:00 horas en pleno centro de la ciudad de Mérida, Yucatán, en el sureste de México. El avión impactó boca abajo, lo que sugiere una pérdida total de control. La investigación del accidente determinó como causa probable que “se debió a un error de maniobra consistente en ejecutar dos virajes hacia el rumbo de la Ciudad de México sin conformarse a las especificaciones de distancia y procedimientos, y por debajo de las altitudes y velocidades indicadas. Este error fue agravado por un probable corrimiento de carga debido a una estiba incorrecta.”
En 2010, el canal de cable History Channel realizó una encuesta para designar a «El Gran Mexicano» de entre varias personalidades mexicanas de los últimos 200 años, resultando en segundo lugar. En 2019, el productor cinematográfico, José “Pepe” Bojórquez, dirigió la película para Netflix, Como caído del cielo (2019), la cual fue hecha como homenaje a Pedro Infante y fue personificado en el filme por el actor mexicano, Omar Chaparro.
